ダウン症候群のいくつかの特徴は、抗ウイルス免疫反応の亢進に関連している可能性があります

Nov 08, 2023

コロラド大学アンシュッツメディカルキャンパス薬理学教授

ホアキン・エスピノーサは、国立衛生研究所、世界ダウン症財団、アンナ・アンド・ジョン・J・シー財団から資金提供を受けています。 エスピノーサ博士は、Elli Lily and Co. および Gilead Sciences Inc. にコンサルティング サービスを提供しており、現在は Perha Pharmaceuticals の諮問委員会の委員を務めています。

コロラド大学アンシュッツ メディカル キャンパスは、The Conversation US のメンバーとして資金を提供しています。

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ダウン症候群、つまりヒトの 21 番染色体の余分なコピーによって引き起こされる遺伝的疾患である 21 トリソミーを持つ人々は、20 世紀の間に平均寿命の顕著な伸びを経験しました。 1900 年代初頭、ダウン症候群の新生児のうち 5 歳を超えて生き残る割合は 20% 未満でした。今日の米国では、この疾患を持つ新生児の 90% 以上が 10 歳を超えて生存し、平均余命はほぼ 60 年となっています。 これらの増加は、一般社会への参加の拡大、精神科施設への入院の中止、医療の改善によって促進されたと考えられます。

これらの進歩にもかかわらず、21 トリソミーの人々は、先天性心疾患、自己免疫疾患、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病などの多くの併発疾患のリスクが増加しています。 一方で、ダウン症候群の人は高血圧や特定の種類のがんの罹患率が低い傾向があります。

余分な染色体 21 がどのようにしてこれらのリスクと回復力を引き起こすのかを理解することで、一般人口にも影響を与える主要な病状についての集団的な理解が進む可能性があります。 たとえば、ダウン症候群の成人におけるアルツハイマー病のリスクの増加は、アルツハイマー病に特徴的なベータアミロイドタンパク質とプラークの過剰産生を引き起こす、染色体21上の遺伝子の存在によって部分的に説明できます。

新しく発表された研究で、私の研究チームと私は、免疫系の制御に関与する遺伝子がダウン症の複数の特徴の発現に重要であることを発見しました。 私たちの発見は、21トリソミーによる健康への悪影響の出現と重症度における免疫系の重要な役割に関する一連の研究の増加に貢献し、免疫バランスの回復がこの疾患を持つ人々の生活の質の向上に役立つ可能性があるという考えを裏付けています。 。

私たちが特定した遺伝子は、いわゆるインターフェロン受容体をコードしており、免疫系の抗ウイルス防御の重要な部分です。 これらの遺伝子により、私たちの細胞はインターフェロンと呼ばれる一連のタンパク質を認識できるようになります。インターフェロンは、ウイルスに感染した細胞が産生し、感染中に周囲のまだ感染していない細胞にウイルスの存在を警告します。

インターフェロンはウイルス感染に対して有益な免疫反応を引き起こしますが、慢性的なインターフェロンの活動亢進は有害な影響を与える可能性があります。 インターフェロンシグナル伝達が多すぎると、インターフェロノパシーとして知られる遺伝性疾患のグループである全身性エリテマトーデスや重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）などの病状に有害であることが知られています。

特に、6 つのヒトインターフェロン受容体遺伝子のうち 4 つは染色体 21 に位置しています。ほとんどの人は各染色体のコピーを 2 つしか持っていないため、これらの遺伝子のコピーは 2 つしかありません。 ダウン症候群の人は 21 番染色体を 3 コピー持っているため、その上にインターフェロン受容体遺伝子も 3 コピー持っています。 これは、ダウン症候群の人に見られるインターフェロン受容体の過剰産生の一因となります。

私たちのチームは、21番染色体上にある約200個の他の遺伝子と比較して、この余分なインターフェロン受容体遺伝子のコピーがダウン症の特徴に寄与しているかどうかを知りたいと考えました。 これを行うために、ダウン症候群のマウスモデルを使用しました。 このマウスモデルでは、ダウン症候群の多くの特徴を再現するために、ヒトの第 21 番染色体の大部分に相当するゲノムの大きな領域が 3 重に複製されています。

CRISPR 遺伝子編集技術を使用して、インターフェロン受容体遺伝子の数を 3 つから典型的な 2 つに減らし、他の 3 つの遺伝子はすべてそのまま残しました。 私たちは、インターフェロン受容体遺伝子の数を修正すると、胚発生中と成体マウスの両方で、複数の組織タイプにわたって異常な遺伝子発現パターンが大幅に減少することを発見しました。 これらのマウスは、免疫反応がより制御され、心臓の発達が正常で、発達遅延が減少し、記憶と学習課題のパフォーマンスが向上し、さらにはより典型的な頭蓋骨と顔の形態を示しました。

全体として、我々の発見は、インターフェロン受容体遺伝子の 3 倍化がダウン症候群の多くの重要な特性を引き起こす可能性があることを示唆しています。

私たちの研究は、ダウン症候群のすべてではありませんが、多くの側面が免疫系のインターフェロン反応の亢進と関連している可能性があることを示しています。 また、21トリソミーによる健康への悪影響の一部を治療するために、この反応を弱める薬剤を使用する可能性も裏付けています。

私たちのチームは現在、そのような薬剤の 1 つであるトファシチニブ (ゼルヤンツ) の安全性と有効性をテストする 2 つの臨床試験を主導しています。 この薬剤は、自己炎症状態の治療に使用される JAK 阻害剤として知られる薬剤のクラスに属します。 ある試験では、ダウン症によく見られる自己免疫性の皮膚疾患に焦点を当てています。 2番目の試験では、ダウン症退行障害（DSRD）に焦点を当てている。DSRDは、言語喪失、睡眠障害、運動困難、幻覚を引き起こす可能性がある、稀ではあるが壊滅的な神経学的症状である。 DSRD 症例の一部は、脳に影響を与える免疫調節不全によって引き起こされる可能性があることを示唆する証拠があります。

私たちの研究結果は、より一般的に胎児の発育に対するインターフェロンの活動亢進の影響についてのさらなる研究を裏付けるものでもあります。 私たちが発見したダウン症候群の重要な特徴のうち 2 つは、子宮内で発症する先天性心疾患と頭蓋骨と顔の形状という、インターフェロン受容体の 3 倍化によって影響を受けていることです。

私たちの研究は、ダウン症の健康転帰を改善するために免疫系を調節するJAK阻害剤やその他の薬剤の可能性について有望であることを示していますが、それらの安全性と有効性を判断するには、人々を対象としたさらなる研究が必要です。